加贝酯共价结合K434激活ALDH2机制解析
#听起来像解酒药，真的是解醛中毒，乙醛(sub)，丙二醛，4-HNE<-ALDH2，乙醛脱氢酶2，但是在其他疾病中也有类似的醛反应。
进展药物FP-045/040,失败药物Alda
然后项目主要想用Gab（加贝酯），体外不行，体内行，经典矛盾
口袋酰胺位点，促使酯键水解，产生酰胍
K434位点在口袋外，但是在催化区域。，而且位于二聚体界面，而且位于β17于αM的交接，属于高表面暴露区
假设稳定构象和四聚体形成，不是以催化活性取胜，而是以量取胜。
ALDH酶的辅因子or共底物：NAD+
1o00
因为是四聚体，所以是一个K434 gab interact就可以，还是四个K434都会gab interact
听起来是434位点的突变，然后导致口袋的变化。
为什么？
哪些参与？
分子筛
需求：
1）稳定性变化
2）界面网络变化
3）扰动的主成分路径
4）鉴别出酶活的关键构想
自由能点图的偏移鉴定酶活构想的区域，共价修饰后的关键构想。
ALDH2的早期的计算，给出已有的过渡态的数据，也是关键步骤。
反应过程可能是ms级别，
模拟系列：(apo_WT, apo_Mut)×（Gab, NAD, HNE*）**3
PH：8.0/7.6~ 最好是生理状态，肝脏线粒体中PH还是（7.8~8.0）
蛋白序列一致，全长模拟。
蛋白中有金属离子，Na+,Mg2+，看周围有没有配位键，非共价处理。