cosmos

COSMOS（Causal Oriented Search of Multi-Omics Space）也是omnipath团队成员参加开发的，是一种整合多组学数据与先验知识（也使用了omnipath数据库建立知识网络）、通过因果推理生成机制假设的分析方法，目标是从转录组学、磷酸化蛋白质组学、代谢组学等多组学数据中，系统提取分子机制假设。其文章“Causal integration of multi-omics data with prior knowledge to generate mechanistic hypotheses”发表在Molecular Systems Biology。https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/msb.20209730                  

我参考的COSMOS 中 “最短路径优先” 的本质是在庞大的先验知识网络（meta PKN，类似我构建的基因调控网络）中，避免过长、低可信度的路径干扰因果推理— 其核心依据是 “生物体内的调控更倾向于通过直接或短程路径实现，且文献支持的路径可靠性更高”，例如在构建 meta PKN 时，会优先保留 “有明确激活 / 抑制方向、且至少 1 篇文献支持” 的互作，不论其中是否有其他联级，并通过整数线性规划（ILP）筛选 “连接差异分子的最小连贯子网络”（本质是短路径的集合）。

ILP 在 COSMOS 中的具体应用：从 “海量 PKN” 到 “449 条边的核心子网络”

在 COSMOS 分析中，ILP 通过上述逻辑完成关键任务，最终产出有价值的机制假设：

筛选 “最小连贯子网络”：COSMOS 基于 ILP（通过 CARNIVAL 工具实现），从 117,065 条边的 meta PKN 中，筛选出包含 449 条边的子网络—— 这些边均满足 “连接差异分子、方向无矛盾、路径最短”，涵盖 “NFKB1→MYC→BCAT1→谷氨酸”“JUN→YY1→ADA→腺嘌呤” 等关键调控模块；

支持 “双向路径搜索”：ILP 不仅能实现 “信号→代谢” 的正向搜索（如 TF→激酶→代谢物），还能支持 “代谢→信号” 的反向搜索（如代谢物→酶→TF）——COSMOS 通过 “正向 + 反向”ILP 搜索，最终合并得到覆盖多组学层的完整子网络；

保证结果的可解释性：ILP 筛选的子网络中，每一条边和节点都有明确的 “保留理由”（符合约束且贡献最小规模）—— 例如，“NFKB1→MYC” 的保留是因为 “方向匹配 + 连接差异分子 + 减少路径长度”，这为后续实验验证提供了清晰的机制假设。

ILP 的核心工作逻辑：3 步将生物学需求转化为数学问题

ILP（整数线性规划）是一种 “变量为整数、目标函数与约束条件均为线性” 的数学优化方法，其工作逻辑可拆解为 “定义变量→设置约束→优化目标”，每一步都对应具体的生物学需求：

1. 第一步：定义 “0-1 变量”—— 将 “分子 / 边是否保留” 转化为数学决策

ILP 通过 “0-1 离散变量” 描述 “选择与否” 的生物学决策，确保每一个选择都对应明确的子网络组成：

节点变量（xᵢ）：若分子 i（如 NFKB1、MYC、BCAT1）被保留在子网络中，xᵢ=1；否则 xᵢ=0。

例：在 “NFKB1→MYC→BCAT1→谷氨酸” 路径中，x_NFKB1=1、x_MYC=1、x_BCAT1=1、x_谷氨酸 = 1（保留这 4 个差异分子）；

边变量（yᵢⱼ）：若 “分子 i→分子 j” 的因果边（如 “NFKB1 激活 MYC”）被保留，yᵢⱼ=1；否则 yᵢⱼ=0。

例：路径中 y_NFKB1→MYC=1、y_MYC→BCAT1=1、y_BCAT1→谷氨酸 = 1（保留这 3 条有向边）。

通过变量定义，“子网络由哪些分子和边组成” 这一生物学问题，转化为 “哪些变量取 1、哪些取 0” 的数学问题。