Comprehensive Algorithm for Researching Pharmaceuticals

Comprehensive Algorithm for virtual screening and target prediction

CARP是“鲤鱼”的意思，吉祥美好，同时谐音“靠谱”，故选用该名。

内部网站包括了处于研究中的一些新靶标：

[inhouse-D3CARP server](http://172.21.85.12/index.php)

一定要注册自己的账号，并在登录账户后再提交任务，不然别人能看到结果

使用AutoDock Vina 1.2.0 将化合物与不同蛋白对接。

数据来源为PDBbind-CN 2020，经重对接等筛选后保留1970个靶标类型，9352种靶标类型。

show all是所有的靶标类型，但是一个任务最多只能提交1000个，如果觉得反复提交麻烦，可以联系张鑫贲老师修改后台设置，一次全部提交。

show refined是代表性靶标集（716个），一般情况下仅使用精炼集也行。全选以后就可以提交。

输出为排名第一的对接构象及打分。

AI模型。

数据来源为BindingDB（2021.11.1）符合一定要求的120万条阳性数据。

基本架构：

ligand smiles -> MPNN 

                                                 } -> FC -> output

target fasta -> CNN

MPNN-CNN是预测的是蛋白-配体互作概率；

MPNN-CNN-R预测的是蛋白-配体互作强度。

使用Open Babel和LS-align分别计算配体的2D、3D相似性。

2D相似性计算中有三种分子指纹，FP2因已经提前生成并保存，速度快，推荐。

3D柔性耗时为刚性10倍，准确性略优。

数据来源为BindingDB（2021.11.1）

总体用时都不长，docking用时最长，一般三种方法都提交。

不同的目的有不同的结果分析需求，以下是一般分析流程：

脚本自动将三种方法的预测结果进行初步整理，生成一个包含多个sheet的summary.xlsx文件，sheet中包括：AI，docking方法根据打分的前100个结果,这些结果中两方法的共同靶标（sheet名带common的），相似性的结果。

运行方法：

文件夹下需要放以下内容：该脚本（windows运行需要修改folder_path参数为.\），以化合物名字命名的子文件夹，子文件夹内包含learning，docking，similarity（可选）的xlsx文件，文件名最好使用网站自动生成的，文件名中必须包含方法的名字，否则无法识别。

python common_targets.py

如果化合物较多，可以使用该脚本，统计多个化合物在docking方法中出现次数超过targets_num的共同靶标，输出txt文件。

运行方法：

文件夹下需要放以下内容：该脚本（windows运行需要修改folder_path参数为.\，同时指定targets_num的值），以化合物名字命名的子文件夹，子文件夹内包含learning，docking，similarity（可选）的xlsx文件，文件名最好使用网站自动生成的，文件名中必须包含方法的名字，否则无法识别。

python common_targets2.py

先看配体相似性。相似度80%以上直接选入候选靶标。

两种方法的共同靶标，也可以直接选入候选靶标。

然后看对接。主要的评价指标：

2D/3D相似性：当对接分子与晶体结构中原配体的相似性较高时（>0.8），也可以作为候选靶标。相似性较低的结构说明可能没有活性，但同时也表明分子结构新颖，具有尝试的价值。

score：对接打分，要求至少-8以下（通常采用-7阈值，但是由于vina打分偏高，且根据经验，优于-7的结果数量过多，所以这里定为-8），总之先根据score筛选，保留100个左右备选靶标。

ratio value (rv)：预测值与目前已知阳性化合物活性数据相比，大于1表示优于已知阳性化合物，一般要求大于0.9。这一项务必注意。

kd/ki/IC50：活性数据，一般需要在μm及以下。

挑选时要考虑：

选择rv大于1的，如果活性数据较好(nm级)，rv可以小一些。

最后看AI的。

打分0.95以上的都可以考虑。由于老师更倾向docking的结果,在前述方法挑选结束后选一些AI的作为补充。

注意：

1.除了预测数据，也需要考虑靶标的实际情况，如应用价值，测试可行性等。

2.最终筛选10-20个候选靶标，老师们会根据合作课题组平台从中选择部分候选靶标进行测试。

3.通常可以重点关注配体相似性>0.8的靶标，这个成功率比较高，若相似性过低就不考虑该方法；其次是分子对接；最后是AI。

4.当测试化合物的配体相似性数值很低时，不要伤心，说明化合物结构很新颖，研究价值更高。

5.当化合物结构非常新颖时，配体相似性和AI方法就不太适合了，重点关注分子对接，因为前两者依赖现有数据集，后者是基于物理化学原理。

  

  Notes：

  1.疾病一栏的信息可以考虑翻译成中文再给老师看。