与王进安老师的讨论

木木帛:
王老师您好，昨天跟彭诚师兄讨论之后的一个主要问题是：ossPTMetaD方法存在一个主要缺陷，速度矫正时没有考虑外加势能项，不满足精细平衡理论。想问下老师这个外加的势能项，在程序上能否考虑进去呢？


木木帛:



安:
你和彭诚先试试按照vrremd的公式推推下


安:
理论上可以去掉


木木帛:
老师，我们推导的时候觉得可以去掉，但是不知道程序上能否实现呢


安:
那你的看看程序了


安:
也就是速度那一项的调节因子


安:
如何计算


安:
彭诚应该清楚吧


安:
说实话我有点忘了，太多年没看过gmx程序了


安:
你可以根据我的vsremd程序修改


安:
只需要加入外加势的变化就行


安:
一个问题需要注意的是要弄清外加势具体属于哪一个副本


安:
并行程序里比较麻烦


木木帛:
好的，老师，我们看到您用Li-GaMD和Pep-GaMD方法计算绝对koff的时候用的是Kramer速率理论，这个公式里的几个因子都是能够通过1D PMF求得的吗？那是不是可以理解为，只要得到1D PMF，就可以算koff和kon呢


木木帛:



安:
对于常规的确实是


安:
常规的计算其实是从轨迹上数出来的


安:
这个公式我只是用来算加入外加势能前后的比值


安:
而这点在remd中并不适用


安:
因为交换了，所以动力学信息其实并没有


安:
只能通过朱老师的那个图得到活化能





安:
想从remd中得到kon koff有个办法，我找到文章给你看看，难度很大


安:
其实我觉得也没啥意义


安:
毕竟你得到活化能了不就好了


安:
绝对值真就有那么意义吗


安:
先能保证算得出来再说别的吧


安:
观察到多次配体进出的过程其实才是最重要的


安:
其他的在我看来也就写文章有用


安:
实际药物设计真心用不上


木木帛:
好的老师，您的意思是指我们应该先把重点放在模拟出配体多次进出的构象采样上，先得出准确的活化能吗


安:
对啊


安:
这个是基础


木木帛:
好的，朱老师希望最后能计算绝对的koff和kon值，但是我们不知道从原理上是否可以计算


安:
可以


安:
我待会起来开电脑了给你一篇文章


安:
那里有具体的方法


安:
非常麻烦


安:
理论上没问题


木木帛:
好的，谢谢老师。老师之前跟您讨论的时候，您提到REMD方法的一个缺陷是对高能构象的采样不够，我们现在的一个新想法是用vsREMD+Funnel-metadynamics寻找反应路径，之后再用伞采样去计算PMF，以得到更准确的PMF，从而求得准确的活化能。


安:
这个不就是和你现在做的一样嘛


安:
不就是改变下反应坐标


安:
没必要再伞取样


安:
前面那个组合已经可以了


安:
vsREMD+Funnel-metadynamics已经够了


木木帛:
只用vsREMD+Funnel-metadynamics的话，对高能构象采样的缺陷能够克服吗


安:
先做做才知道嘛


安:
没有数据不好说，在我看来挺有希望的


安:
另外其实加入了所谓的伞取样不就又引过去了人为设置方向坐标


安:
你如何确定这个反应坐标是合适的


安:
反应路径没那么容易定义的


安:
Rmsd也不会是一个通用的，在很多情况下其实是个很不好的反应坐标


安:
尤其用来计算活化能


安:
你没办法知道你选的反应坐标是合适的

从REMD中计算koff的方法