FAP（成纤维细胞活化蛋白，Fibroblast Activation Protein）
JAK2抑制剂 Pca原儿茶醛
FAP-CAR-T疗法
抗原与肿瘤
攻击肿瘤
目的：降解解决疾病
骨髓纤维化的关系目前没看到
1、调研文献看一下关系
2、基因沉默是否能延缓或停止疾病 没有影响 立转
3、敲除 protect 数据
FAP连一个莎莉多按
FAP与骨髓纤维化的关系
1. FAP在骨髓中的表达
FAP在生理条件下主要表达于骨髓间充质干细胞(BM-MSCs),而在正常成人组织中表达极低 。有研究表明FAP对BM-MSCs的迁移至关重要,FAP蛋白缺失显著抑制了BM-MSCs在transwell趋化实验中的迁移。这种受损的迁移能力可以通过重新表达FAP来挽救。
Inhibition of fibroblast activation protein ameliorates cartilage matrix degradation and osteoarthritis progression
“抑制成纤维细胞活化蛋白可改善软骨基质降解和骨关节炎进展”
期刊：Bone Research 作者：同济大学附属东方医院 冯寅 岳锐 IF：15
结论：FAP在骨髓基质细胞中高度表达，作为成骨抑制因子发挥作用；Fap 也表达于滑膜成纤维细胞，与类风湿关节炎（RA）的严重程度呈正相关。
成纤维细胞激活蛋白（Fap）是一种丝氨酸蛋白酶，可降解变性的 I 型胶原、α2-抗纤溶酶和 FGF21。Fap 在骨髓基质细胞中高表达，作为成骨抑制因子，可被骨生长因子 Osteolectin（Oln）抑制。Fap 也表达于滑膜成纤维细胞，与类风湿关节炎（RA）的严重程度呈正相关。然而，Fap 是否在骨关节炎（OA）中发挥关键作用尚不清楚。在此，我们发现 Fap 在骨关节炎滑膜中显著升高，而 Fap 的基因敲除或药物抑制可显著改善小鼠的创伤后 OA。从机制上讲，我们发现 Fap 可降解变性的 II 型胶原（Col II）和 Mmp13 切割的天然 Col II。关节腔注射 rFap 显著加速了 Col II 降解和 OA 进展。相反，Oln 表达于关节软骨表层，在 OA 中显著下调。Oln 的基因敲除显著加剧了 OA 进展，部分可通过 Fap 敲除或抑制来挽救。 关节腔内注射 rOln 显著改善了骨关节炎的进展。 综上所述，这些发现表明 Fap 是骨关节炎中的关键致病因素，可以通过合成和内源性抑制剂来靶向，以改善关节软骨的降解。
FAP基因敲除/沉默数据
搜索到了多项FAP敲除小鼠的研究数据：
基本表型
FAP基因敲除小鼠是可育的、存活的，没有明显的发育缺陷，也没有癌症易感性的普遍改变 Jackson LaboratoryPubMed。
纤维化相关表型
关键发现显示FAP敲除的效果因疾病模型而异：
在博来霉素和胸部照射两种肺纤维化模型中，FAP缺陷小鼠与野生型小鼠相比表现出更高的死亡率和更严重的肺纤维化 JBC。这表明FAP实际上对肺纤维化有保护作用。
在博来霉素模型中，FAP阳性细胞的丧失加剧了纤维化，这一表型在很大程度上被FAP的基因缺失所复制，表明FAP在该模型中发挥作用。相反，在Ad-TGFβ模型中，FAP阳性细胞的耗竭或FAP的基因缺失影响很小 PubMed。
代谢表型
FAP基因敲除不会改善葡萄糖或脂质耐受性，也不会使雄性或雌性FAP敲除小鼠在常规饮食或高脂饮食下对体重增加产生抵抗力 ScienceDirect。
但另一研究显示：FAP缺乏可保护小鼠免受饮食诱导的肥胖和相关代谢功能障碍，并在高脂饮食喂养的FAP缺乏小鼠中能量消耗显著更高 PubMed。
UAMC-1110和FAP-PROTAC研究
关于您提到的UAMC-1110：
UAMC-1110是一种高效且选择性的成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂，IC50为3.2 nM MedChemExpress。
FAPI-04和FAPI-46以及许多其他FAP靶向小分子放射性示踪剂都基于UAMC-1110的N-(4-喹啉酰)-Gly-(2-氰基吡咯烷)支架 ResearchGateResearchGate。
关于FAP-PROTAC的重要说明： 在我搜索的文献中，没有找到专门针对FAP的PROTAC降解剂的研究。UAMC-1110及其衍生物主要用作：
FAP抑制剂
PET成像示踪剂（如FAPI-04, FAPI-46）
活性探针
一项临床前研究评估了高选择性FAP抑制剂UAMC-1110在小鼠胰腺癌模型中的作用，UAMC-1110没有减缓肿瘤生长，也没有增强放疗效果 Frontiers。
FAP-CAR-T疗法
FAP-CAR-T疗法确实有临床研究：
2015年首次报告了局部抗FAP CAR-T细胞治疗患者，共有三名恶性胸膜间皮瘤患者接受了FAP-CAR-T细胞治疗，未观察到明显毒性或细胞因子风暴 PubMed CentralAnnals of Oncology。
最近的临床试验旨在在Nectin4阳性晚期恶性实体瘤中使用第四代靶向Nectin4/FAP的CAR-T（NCT03932565） PubMed Central。
研究表明FAP靶向CAR-T细胞预处理可以显著消除癌症相关成纤维细胞，增强抗胰腺癌的疗效 Journal of Translational Medicine。
但也存在安全性顾虑： 一项研究显示FAP特异性CAR-T细胞没有调节肿瘤生长，反而可能通过杀死骨髓基质中的多能干细胞诱发致命的骨毒性和恶病质 Frontiers。
总结
FAP与骨髓纤维化：FAP在骨髓间充质干细胞和纤维化组织中高表达，但作用复杂
基因敲除效果：FAP敲除小鼠存活正常，但在不同纤维化模型中显示相反效果——有些情况下加剧纤维化（如肺纤维化），有些改善（如骨关节炎）
UAMC-1110：确实是高效FAP抑制剂，被广泛用于开发成像示踪剂，但没有找到FAP-PROTAC降解剂的文献证据
FAP-CAR-T：确有临床试验，显示初步安全性，但疗效和安全性仍需更多研究
表达：
在生理条件下，FAP 在大多数成年组织中表达量非常低。然而，FAP 在胚胎发育过程中表达 ，成年人在胰腺α细胞 、多能骨髓基质细胞（BM-MSC）和子宫基质中表达 。
FAP 表达在上皮癌的活化基质纤维母细胞、愈合伤口的肉芽组织以及骨和软组织肉瘤的恶性细胞中高度表达。FAP 被认为在发育、组织修复和上皮癌变过程中参与调控纤维母细胞生长或上皮-间质相互作用。https://en.wikipedia.org/wiki/Fibroblast_activation_protein,_alpha#cite_note-entrez-5
一、定义与疾病本质
| 项目 | 骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM） | 骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF） |
| 疾病类型 | 浆细胞肿瘤（恶性B细胞肿瘤） | 髓系肿瘤（骨髓增殖性肿瘤，MPN亚型） |
| 病变实质 | 单克隆性浆细胞在骨髓中恶性增生 | 克隆性造血干细胞异常，继发骨髓基质纤维化 |
| 是否属于肿瘤 | 是恶性肿瘤（血液系统癌） | 是肿瘤性血液病（但纤维化为继发表现） |
| 肿瘤细胞类型 | 浆细胞（B淋巴细胞谱系） | 造血干/祖细胞（髓系），特别是巨核细胞异常 |
二、发病机制
| 项目 | 骨髓瘤 | 骨髓纤维化 |
| 驱动基因/通路 | 免疫球蛋白重排、染色体易位（如 t(11;14)、t(4;14)） | JAK2、CALR、MPL 等突变 → JAK–STAT 通路激活 |
| 主要细胞因子 | IL-6 等促进浆细胞生长 | TGF-β、PDGF 等促纤维化因子 |
| 纤维化机制 | 次要，可见于晚期 | 核心病理过程之一 |
多发性骨髓瘤（（Multiple Myeloma, MM））的 CAR-T 细胞疗法（抗 BCMA）
CAR-T cell therapy in multiple myeloma: Current limitations and potential strategies
“多发性骨髓瘤的 CAR-T 细胞疗法：当前局限性及潜在策略”
期刊：Frontiers in Immunology作者：广州中医药大学 Xiaomin Zhang IF：5.9
多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征是恶性浆细胞在骨髓中克隆性增殖，伴随单克隆免疫球蛋白蛋白（称为 M 蛋白）的过度产生以及随后的器官损伤。
图 1 多发性骨髓瘤的潜在治疗靶点，包括 BCMA、CD138、CD38、CD19、GPRC5D、SLAMF7、APRIL、TACI、CD229、CD56、CD44v6、整合素β7、MUC1、FcRH5、Kappa 轻链、CCR10 和 NKG2D 配体。
发性骨髓瘤的骨髓微环境复杂，它参与促进肿瘤生长、免疫逃逸和耐药性。在多发性骨髓瘤骨髓微环境中，有多种免疫抑制细胞积聚，这些细胞表现出支持肿瘤的特性，如破骨细胞（OCs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性 T 细胞（Tregs）、调节性 B 细胞（Bregs）和肿瘤相关中性粒细胞（TANs），以及骨髓基质细胞（BMSCs）
图 3 CAR-T 细胞、肿瘤细胞和免疫抑制性肿瘤微环境之间的相互作用。一方面，肿瘤细胞和骨髓微环境中的免疫抑制细胞通过直接细胞间接触诱导 CAR-T 细胞耗竭，例如 PD-1/PDL-1 通路和 Fas/FasL 通路。免疫抑制细胞还可以释放 IL-10 和 TGF-β等免疫抑制细胞因子，影响 CAR-T 细胞的细胞毒性，并促进 Treg 细胞的产生。此外，骨髓间充质干细胞（BMSCs）可以通过上调多发性骨髓瘤（MM）细胞中的抗凋亡蛋白（Mcl-1）来保护 MM 细胞免受 CAR-T 细胞的攻击。
四、FAP敲除/沉默研究
缺乏FAP敲除/沉默在骨髓纤维化特定疾病模型中的直接研究。
1. FAP敲除小鼠模型
研究采用全局敲入小鼠,其中Fap基因被lacZ基因替换,该基因在内源性Fap启动子控制下表达(FAPLacZ/LacZ小鼠)。
使用慢病毒基础的短发夹RNA(shRNA)阻断人骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）中FAP表达。FAP shRNA的靶序列为:pLKO.1-FAP shRNA-A(靶序列:5′–CCCTCAGACAGTTTGCTTATT–3′)和pLKO.1-FAP shRNA-B(靶序列:5′–GCATTGTCTTACGCCCTTCAA–3′)。
发现FAP蛋白耗竭显著抑制了BM-MSCs在transwell趋化实验中的迁移,这种受损的迁移能力可通过在这些细胞中重新表达FAP来恢复。FAP耗竭激活了细胞内RhoA GTPase,使用RhoA抑制剂抑制RhoA活性可恢复其迁移能力
2、FAP shRNA敲低对骨髓瘤的影响(浆细胞恶性肿瘤，非骨髓纤维化)
使用小干扰RNA抑制FAP表达降低了共培养中骨髓瘤浆细胞的存活。
在同一研究中,破骨细胞中FAP敲低导致共培养中骨髓瘤细胞存活减少。体内骨髓瘤研究显示,与未接种小鼠相比,接种骨髓瘤细胞系的小鼠骨中FAP mRNA上调超过40倍
2. FAP在纤维化中的矛盾作用
文献显示FAP在不同纤维化模型中呈现不同的作用:
· 肺纤维化（抗纤维化/保护）：
A．在特发性肺纤维化(IPF)研究中,FAP缺失小鼠的纤维化反而加重,恢复FAP表达可显著减少肺胶原含量。这表明FAP在肺部具有保护作用,通过促进胶原清除和基质降解来对抗纤维化。
B． 在两种不同的肺纤维化模型(博来霉素气管内注射和胸部放射)中,FAP缺陷小鼠的死亡率增加,肺纤维化加重。肺部细胞外基质分析显示FAP缺陷小鼠肺部积累中等大小的胶原片段,FAP介导基质金属蛋白酶(MMP)衍生的胶原裂解产物的有序蛋白水解加工。恢复FAP缺陷小鼠肺部FAP表达可将博来霉素处理后的肺羟脯氨酸含量降低到与野生型对照相当的水平,表明FAP与MMPs协同参与胶原分解代谢和清除,是损伤后消除疤痕和恢复肺稳态的重要因素。
· 肝纤维化（促纤维化）:
特异性FAP抑制剂(FAPi)治疗肝纤维化小鼠模型,在纤维化进展期和恢复期口服给予两周,结果显示FAP抑制剂显著减轻了单核细胞浸润,降低了血清ALT和AST水平。肝胶原和α-SMA阳性活化肝星状细胞(肌成纤维细胞)的形态计量学显著减少,Ishak组织学纤维化评分改善,羟脯氨酸测定的相对和总肝胶原含量显著下降。表明FAP在会促进肝纤维化。
· 骨关节疾病:FAP在骨髓基质细胞和成骨细胞中高表达,作为成骨抑制因子。遗传敲除或药物抑制FAP可促进骨形成并抑制骨吸收。
为什么其他FAP CAR-T安全？关键差异解析
您的分析非常准确——scFv特异性是决定性因素。以下是其他研究的对比：
1. Wang等人（2014）- 73.3 scFv
Wang等人在宾夕法尼亚大学开发了使用73.3单克隆抗体scFv的FAP CAR-T，包含CD8α铰链、4-1BB和CD3ζ信号域。他们在多种肿瘤模型中未观察到体重下降、血细胞比容降低或血清淀粉酶升高。详细的病理组织学分析显示，在肌肉、胰腺和骨髓中均未发现异常，特别是没有骨髓发育不全。 Targeting Fibroblast Activation Protein in Tumor Stroma with Chimeric Antigen Receptor T Cells Can Inhibit Tumor Growth and Augment Host Immunity Without Severe Toxicity - PMC +2
研究发现，"基础"73.3-FAP CAR-T靶向高FAP密度的细胞（如CAFs），同时保留低FAP表达细胞，这可能提供了治疗窗口期以在无毒性的情况下获得疗效。 PubMed Central
2. Kakarla等人（2013）和Schuberth等人（2013）- M036 scFv
Kakarla等使用来自M036单克隆抗体的scFv（可识别人类和小鼠FAP）在免疫缺陷小鼠的人类肺癌模型中显示了抗肿瘤效果而无毒性。Schuberth等在腹膜内间皮瘤异种移植模型中给予FAP-CAR人类T细胞后观察到生存优势。 PubMed CentralPubMed Central
3. 近期研究（2024-2025）- 优化的scFv
最新研究使用基于M036修饰和合成的FAP scFv（亲和力约14.7 nM），在Panc02模型小鼠中进行了全面的脱靶毒性评估。组织学染色显示胰腺、脂肪组织、肌肉和皮肤均无明显病理变化，骨髓细胞数量和活性也无明显改变。 Frontiers